FOXP3蛋白復(fù)合體組裝研究獲進(jìn)展

【資料簡介】

FOXP3蛋白復(fù)合體組裝研究獲進(jìn)展
該研究發(fā)現(xiàn)賴氨酸乙�；�調(diào)節(jié)了FOXP3蛋白復(fù)合體組裝，并解析出結(jié)構(gòu)域二聚體結(jié)構(gòu)，揭示了FOXP3蛋白相關(guān)生理功能的分子基礎(chǔ)，對進(jìn)一步深入理解正常及病理環(huán)境下FOXP3復(fù)合體組裝具有重要指導(dǎo)性意義。

FOXP3是決定調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化及功能的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，主要表達(dá)于天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）及誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 （iTreg） 中。FOXP3基因轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)是功能性FOXP3+Treg發(fā)育和分化過程中所必需的步驟，進(jìn)一步深入理解炎癥條件下FOXP3蛋白組裝的正負(fù)調(diào)節(jié)將為免疫相關(guān)疾病治療如感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、器官移植等提供新的藥物靶點(diǎn)及臨床干預(yù)手段。

過去數(shù)年中，該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)FOXP3+Treg細(xì)胞生理功能依賴于FOXP3蛋白翻譯后修飾及轉(zhuǎn)錄大分子復(fù)合體組裝（Li et al Immunol Rev 2006； Li et al PNAS 2007； Li et al Curr Opin Immunol. 2007； Li et al Int Immunol. 2007； Li et al Cell Cycle 2007； Samanta and Li et al PNAS 2008； Li et al Immunology 2008； Zhou et al Immunol Res. 2008； Zhou et al Int Immunopharmacol. 2009； Xiao et al Curr Opin Immunol. 200； Chen et al Int Immunopharmacol.20； Gao et al Genes Immun. 202），該系統(tǒng)性工作zui近已被其他不同研究小組所重復(fù)證實(shí)（Bettini et al Immunity 202； Darce et al Immunity 202），逐漸為本領(lǐng)域所熟知并廣泛引用。

在此基礎(chǔ)上，生化與細(xì)胞所宋曉敏通過生化分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP3蛋白可通過其結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)形成同源二聚體，并以二聚體為基本單位再形成多聚體。上海巴斯德所李斌研究組博士研究生高雅懿、李志遠(yuǎn)等發(fā)現(xiàn)，去乙�；�酶抑制劑TSA與Nico聯(lián)合處理導(dǎo)致高分子量FOXP3大分子復(fù)合體解聚。生化與細(xì)胞所周兆才研究組通過蛋白晶體結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，人類X-連鎖自身免疫性疾病（IPEX）相關(guān)的K250及K252位點(diǎn)突變會直接影響FOXP3蛋白寡聚化。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Mark I Greene實(shí)驗(yàn)室肖琰、王強(qiáng)等通過基于結(jié)構(gòu)的點(diǎn)突變分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP3多聚體形成對Treg功能至關(guān)重要，并發(fā)現(xiàn)TGF-b刺激可以導(dǎo)致FOXP3蛋白非K250及非K252位點(diǎn)乙酰化。

本研究揭示了FOXP3轉(zhuǎn)錄復(fù)合體組裝FOXP3蛋白復(fù)合體組裝研究獲進(jìn)展
受蛋白翻譯后修飾如乙酰化修飾的調(diào)節(jié)，對進(jìn)一步深入理解病理?xiàng)l件下FOXP3復(fù)合體組裝異常具有重要意義。